間充質干細胞在人類卵巢早衰和卵巢衰老中的治療潛力

背景

女性在工作環境中發揮著重要作用。這導致她們推遲生育，有時甚至無法懷孕。延遲懷孕面臨卵巢反應低下的女性，例如卵巢功能不全 (POI) 或卵巢老化 (OA)。目前沒有治療方法，盡管有證據表明通過注射間充質干細胞 (MSC) 可以改善卵巢功能。

材料和方法

對2019年至2020年參加Pronatal Clinic的17名女性進行的前瞻性觀察性研究。每位患者都注冊了輔助生殖治療 (ART)，并參加了采用自體脂肪組織間充質干細胞 (AD-MSCs) 方案的卵巢治療。組裝了三組：

1) 對照組：AMH>1.2ng/mL，無AD-MSC，

2) POI/OA：由于AMH<1.2ng/mL的POI/OA導致的女性不孕癥，

3) 閉經：由于以下原因導致的女性不孕癥POI/OA伴閉經和AMH<1.2ng/mL。

要評估的參數

年齡、體重、身高、AMH、ET（子宮內膜厚度）、F2yF11（月經周期第2天和第11天觀察到的卵泡）、FS2 yFS11（月經周期第2天和第11天觀察到的卵泡大?。?、NO（在MII、MI和胚泡階段獲得的卵母細胞數量）、MII（活卵母細胞）、FO（18小時評估后的受精卵總數）、PET（胚胎移植患者）、NB（第5天的活囊胚數量） )、PRET（僅接受胚胎移植的患者的妊娠率）、PAP（所有患者的妊娠率）和MCR（月經周期恢復）。

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結果

在第2個月和第5個月之間，注射AD-MSCs后，POI/OA組在月經周期的第11天顯示卵泡數量（2到9）和大小（13.5到15.5毫米）增加，這導致更多的MII 卵母細胞（2.6至4.2），胚泡數量增加（0至3）和子宮內膜厚度（8.6至9.4）。關于閉經組，觀察到月經周期重新啟動，但未發現胚泡進一步發育。

詳細結果

團體	控制	興趣點/OA	閉經
n	6個	8個	3個
年齡（歲，X?±SE）	38±0.4	40±0.7	40±5.8
重量(kg, X?±SE)	53.3±4.2	60.4±3.6	59.5±3.9
身高 (cm, X?±SE)	1.54±0.008	1.62±0.01	1.61±0.03
AMH (ng/mL, X?±SE)	1.9±0.2	0.6±0.1 *	0.1±0.1

在超聲結果（圖1）中，可以觀察到F2在CONTROL、POI/OA（PRE AD-MSCs）和POI/OA（POSTAD-MSCs）（7.3、7.6和7.9）和閉經之間保持相似的值(POST AD-MSCs) 與 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 相比顯示F2略有減少（2vs1.4）。關于F11，與 CONTROL（9.5對5.2，p≤0.05）相比，在POI/OA（PREAD-MSCs）中可以觀察到統計學上顯著的減少，反過來，POI/OA（POST AD-MSCs）中的F11與POI/OA (PRE AD-MSCs) 相比顯示出統計學上顯著的增加。

同時，與AMENORRHEA（AD-MSCs前）相比，AMENORRHEA（AD-MSCs后）顯示F11減少（3.3對 1.6）。在FS2的情況下，在圖2中與對照組（2.5對4.3毫米）相比，可以觀察到閉經（AD-MSCs前）減少。此外，在圖2中，與對照組（14.8對3.7mm，p≤0.05）相比，閉經（AD-MSCs前）的F11統計顯著減少。相比之下，與AMENORRHEA（AD-MSCs前）相比，AMENORRHEA（AD-MSCs 后）保持FS11的增加（3.7對9.1mm）。

關于輔助生殖實驗室的結果，可以觀察到與POI/OA（PreAD-MSCs）相比，NO、MII和OF在CONTROL中顯示的值更大（6.8、4.8和4對3.5、2.6和1.3) 和閉經（AD-MSC前）（6.8、4.8和4對比0、0和0）。另一方面，與POI/OA（前AD-MSC）相比，POI/OA（后 AD-MSC）顯示 NO、MII 增加（6.2、4.2y2.5對比3.5、2.6和1.3），同樣與 AMENORRHEA（AD前MSC）（1、1和1對比0、0和0）相比，AMENORRHEA（AD后 MSC）中的 、NO、MII和OF顯示出小幅增加。關于NB，POI/OA (PRE AD-MSCs) 和 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 與CONTROL相比顯示減少 (0, 0vs2.5)。POI/OA (POST AD-MSCs) 與POI/OA (PRE AD-MSCs) 相比顯示NB增加（3對0），而閉經（PRE和POST AD-MSCs）未顯示NB（0對0 ) (圖1）。

反過來，表2中恢復了患者的發現?？梢杂^察到閉經（前AD-MSCs）在第2天表現出比對照組更少的卵泡患者（100對66.6%）。此外，與CONTROL組相比，AMENORRHEA（AD-MSCs前和POST后）顯示第11天有卵泡的患者較少（100對66.6和66.6%）。另一方面，與對照組（87.5 , 0, 33.3%對100%)。

卵母細胞（MII、MI和生發泡）、PET（胚胎移植患者）、PTET（胚胎移植患者的妊娠率）、PAP（所有患者的妊娠率）和MCR（月經周期恢復）。

(表2?) 顯示與CONTROL組和POI/OA ( PRE AD-MSCs)（42.8，0y0%對比66.6和66.6）（表2）。卵母細胞受精后，100% 的胚胎在CONTROL和POI/OA（Post AD-MSCs）組中轉變為胚細胞，而其余的POI/OA（PRE AD組）未成功轉變為胚細胞。除了上圖，POI/OA（Post AD-MSCs）組的PTET發生率高于 CONTROL（75 vs 100%）組，而CONTROL組的PAP發生率高于POI/OA（Post AD-MSCs）。此外，AMENORRHEA (POST AD-MSCS) 組中100%的患者表現出暫時性月經。

最后，當在第 2 天分析子宮內膜厚度時，觀察到與 POI/OA（PRE AD-MSCs）相比，CONTROL、AMENORRHEA（PRE AD-MSCs）和AMENORRHEA（POST AD-MSCs）組顯示出減少，和POI/OA (POST AD-MSCs) 組（2.5、2和2.3對比3.4和3.7mm）（圖3)。

后來，在第11天，子宮內膜厚度顯示POI/OA（PRE AD-MSCs）和POI/OA（POST AD-MSCs）減少；與對照組（8.6、9.4、3.5和6.5對比10.3毫米）相比，閉經（AD-MSC前）和閉經（AD-MSC后）。與CONTROL組對照相比，僅 AMENORRHEA (PRE AD-MSCs) 組顯示出統計學上的顯著差異（10.3對3.5，p≤0.05）。POI/OA (POST AD-MSCs) 組與 POI/OA (PRE AD-MSCs) 組相比顯示出數值增加（9.4對8.6mm）。同樣，閉經（AD-MSCs后）組與閉經（AD-MSCs 前）組相比顯示增加（6.5對3.5mm）（圖3）。

討論

目前，大量研究表明MSCs如何通過動物模型和臨床試驗幫助減少在不同病理學中觀察到的癥狀和改變。反過來，所有這些都允許開發更好的來自不同組織的MSCs的獲取技術。就POI而言，移植研究顯示了恢復卵巢結構和功能的治療潛力。以上所有內容都提供了開展此類研究的機會，該研究假裝揭示了我們使用 AD-MSC作為輔助治療卵巢反應低的女性的經驗。

從理論上講，本研究獲得的結果可能反映了與FSH相關的紊亂，例如FSH受體 (FSHr) 的多態性、自由基、環境污染物、生活方式、放療、自身免疫反應、化學療法和飲食，除了可以降低其反應性的LH變體；因此，應用AD-MSC可能有助于通過生成新血管、下調免疫反應、提供更合適的微環來減少這些干擾, 并避免來自卵巢可能壁龕的幾種細胞類型的凋亡。此外，這些生態位還可能負責產生微環境以響應可能有利于AD-MSC靜止或分化（上皮和卵泡卵巢細胞）的可能內部和外部因素，這有利于卵巢的恢復功能。

最后，盡管有大量證據表明MSCs作為治療大量病理的益處，但在卵巢疾病的特定情況下，除了對作用機制的了解不足之外，所述益處知之甚少與迄今為止研究的每一種病理學相關。因此，開展更多此類研究以提供數據以擴展對此事的了解將非常重要。

結論

本研究結果表明，將AD-MSCs直接應用于卵巢可改善卵巢功能，刺激子宮內膜生長，誘導收集更多卵泡，從而有可能獲得更多的MII卵母細胞，進而獲得更多的MII卵母細胞。增加獲得更高質量囊胚的可能性，從而增加POI或OA患者懷孕的可能性。

在閉經患者中，干細胞治療卵巢早衰的應用可暫時恢復月經，并增加每個月經周期至少收集一個卵母細胞的可能性。

此外，建議開展更多旨在找出AD-MSC恢復卵巢功能的確切機制的研究。通過這種方式，我們將能夠觀察是否有傾向于使用AD-MSCs作為POI和OA的治療或治療方法。

參考資料：Luján Irastorza Jesús Estuardo, Durand Monta?o Carlos, Hernández Ramos Roberto, ávila Pérez Felipe de Jesús, Guerrero Vargas José Juan et al. (2021) Therapeutic Potential of Autologous Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells in Human POI and Ovarian Aging.?Journal Of Evolving Stem Cell Research?– 1(3):5-18. https://doi.org/10.14302/issn.2574-4372.jesr-20-3593

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