12月12日晚，周海媚工作室官方微博發文，宣布周海媚去世。她的離世，讓很多人感到深深的惋惜，從此世間再無周芷若。

世間再無周芷若，干細胞治療有望助力改寫改寫紅斑狼瘡患者結局？

一切是如此的突然，明明一周前，周海媚還在社交平臺發布動態慶祝自己57歲生日，明明視頻里的她巧笑倩兮，笑容溫婉，根本看不出身患重病的模樣。

目前官方并沒有給出確切的緣由。過往媒體在抓拍到周海媚手關節紅腫及皮膚上隱約的紅斑后，曾猜測周海媚患有系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）。這一點被她本人否認，但在好友證言與一張疑似病歷單中，這種有著“不死癌癥”之稱的疾病還是登上了熱搜。

這究竟是種什么病？為什么周海媚的情況會讓人產生疾病聯想？現代醫學又有什么新的治療手段么？

01什么是系統性紅斑狼瘡？

系統性紅斑狼瘡（SLE）屬于自身免疫病，好發于15~45歲育齡女性，男女發病比例為1∶7~1∶9。患者體內免疫耐受異常，干擾機體正常的免疫應答，對體液免疫、細胞免疫以及補體系統均會造成影響，從而導致疾病的發生。

這種疾病可侵犯全身各個器官，可導致腎臟、心血管、肺、消化系統、血液系統、血管、眼部等多器官損傷。其中最明顯的癥狀莫過于面部出現像蝴蝶一樣的紅斑。

系統性紅斑狼瘡是風濕免疫病中發病機制最為復雜、多臟器受累最為突出、臨床異質性最強、且患者人數占比最高的一類疾病。我國SLE的患病率為30～70/10萬，居世界第二位，估算我國有100萬SLE患者。

系統性紅斑狼瘡的病因：紅斑狼瘡的病因至今尚未肯定，大量研究顯示其發病原因可能與遺傳、內分泌、感染免疫異常和一些環境因素有關，無法明確病因，這就從一開始增加了該病的治療難度。

02目前系統性紅斑狼瘡的治療水平如何？

系統性紅斑狼瘡的治療水平在國內外都越來越高。根據國際上的報道，從1982年到2019年，能夠達到停藥后癥狀且血液檢查指標都保持正常的系統性紅斑狼瘡患者比例升高了13.5%；從2014年到2019年，能夠達到在藥物治療下無臨床癥狀且血液檢查指標達到正常的系統性紅斑狼瘡患者比例升高了20.8%。

在最近的5年間，國際上有報道系統性紅斑狼瘡患者在治療1年后，癥狀和血液檢查指標達到正常的比例升高至42.4%～88%，治療5年后還能保持無癥狀且血液檢查指標正常的患者比例是21.1% ~70%。

03系統性紅斑狼瘡的常規治療手段

SLE發病原因極為復雜，國內外學者普遍認為，易感基因和環境因素的相互作用是SLE發病的重要因素。目前，對于SLE的治療，難以精準靶向治療，易誘發感染、腫瘤等多種不良后果。

目前用于治療系統性紅斑狼瘡的藥物包括糖皮質激素、抗瘧藥、傳統免疫抑制劑、生物制劑和中成藥五大類。然而，盡管患者的10年生存率已升至目前的89%，皮質醇和常規免疫抑制劑治療長期使用的嚴重副作用及其他治療干預措施的效果有限，使得25-30年后的存活率呈斷崖式下降，僅為30%。即使患者存活下來，常規治療帶來的副作用，如骨質流失、器官損傷和肥胖癥等，也會嚴重影響生活質量。   

04干細胞吹響“戰狼”號角，多項臨床已展現安全、有效性

在激素都無可奈何的自免性疾病上，研究人員發現了干細胞的“戰狼”新潛力。

間充質干細胞具有無限增殖，多向分化的潛能，其對多種活性淋巴細胞（包括T、B、NK和DC細胞）有免疫調節作用，通過細胞間的相互作用及產生細胞因子抑制各種淋巴細胞的增殖及其免疫反應，從而發揮免疫重建的功能。

此外，間充質干細胞還具有良好的歸巢效應、多向分化潛能和旁分泌效應，可以使其更多的富集在病灶處形成新生細胞的同時，調節病灶處的炎癥反應，因此在紅斑狼瘡治療領域比傳統藥物療法更具優勢。

05間充質干細胞臨床治療紅斑狼瘡的作用機制

間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的機制為通過調節各種免疫細胞（包括T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等)的功能，糾正免疫失衡，誘導免疫耐受，組織修復，從而達到受累器官功能的改善和病情的緩解。

• 1、間充質干細胞具有強大的免疫調節特性，能夠糾正SLE這一自身免疫性疾病患者體內失衡的免疫系統。MSCs劑量依賴性地抑制狼瘡T細胞的G1/S期轉化和增殖，促進調節性T細胞（Treg）、抑制輔助性T細胞17（Th17）的生成來間接調控T細胞功能；MSCs促進狼瘡患者外周血耐受性CD1c+樹突狀細胞增殖并抑制其凋亡；MSCs通過MMPs剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細胞活化。   
• 2、間充質干細胞具有強大的分化與修復受損組織的能力，當MSCs注射到SLE患者體內時，炎癥或者受損部位就會發出“求救信號”來吸引MSCs，使其向這些部位聚集，而后在特定環境的刺激下，MSCs可通過誘導分化，以及分泌一些細胞因子等來促進受損組織的內源性修復。

同時，間充質干細胞移植治療紅斑狼瘡也有很多優點，比如異基因移植不發生排斥反應, 移植成功率高且安全；移植前無需清髓處理, 無感染、死亡等并發癥；治療效果好，MSC移植后可長期發揮作用等，都為干細胞治療紅斑狼瘡打下了基礎。

早在2007年開始，南京鼓樓醫院在國際上首先應用同種異基因骨髓或臍帶間充質干細胞治療難治性系統性紅斑狼瘡患者，至今已移植治療狼瘡患者500多例。

2014年3月，雜志Arthritis Research & Therapy報道了南京大學附屬鼓樓醫院的《人臍帶間充質干細胞治療難治性系統性紅斑狼瘡臨床研究》。對入組的40位因常規免疫治療無效或反應差的難治性紅斑狼瘡患者，利用臍帶血間充質干細胞進行移植治療，病人的總體BILAG評分（英國風濕病學會采用此評分標準）顯著降低，特別是腎、造血系統、皮膚系統等評分，且無明顯副作用。

江蘇大學附屬醫院風濕科2014年3月～2015年9月進行臍帶MSCs移植的18例SLE患者均合并腎損害，治療后的1、3、6月隨訪數據顯示，SLE患者SLEDAI評級分別為(10.8±5.2)分、(6.7±4.6)分、(4.7±3.8)分，均顯著低于治療前的(13.2±5.0)分。此外，18例難治性SLE患者治療后還伴有ANA、dsDNA、血沉、CRP降低和補體c3升高。其中5例合并血小板減少的患者在治療后血小板均有不同程度的升高，表明MSCs對SLE血液系統損傷有一定的治療作用。

2018年，昆明醫科大學徐健課題組發表文章，分析了間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的有效性，文章發表在北京大學學報上。文章共納入8項研究，共213例患者，其中3項研究為隨機對照研究。結果顯示，間充質干細胞可降低紅斑狼瘡疾病的活動評分，降低蛋白尿水平，改善補體水平。

2019年，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院風濕免疫科孫凌云教授團隊在頂級期刊Nature Communications上發表文章，揭示MSC治療SLE的作用原理。由于SLE患者循環系統內DC數量減少，導致傳達免疫抑制信號的能力下降，MSC療法將顯著提升DC數量，重新放大免疫抑制信號。

2020年，系統性紅斑狼瘡迎來診療指南，《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》由中華醫學會風濕病學分會、國家皮膚病與免疫疾病臨床醫學研究中心、中國系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）研究協作組聯合制訂并于2020年3月發布于《中華內科雜志》。

該指南以12個臨床問題為導向，基于循證醫學的證據，采用GRADE分級標準，對SLE的早期診斷、治療策略、疾病評估、圍妊娠期患者管理等內容給出了詳細的推薦，共包括17條推薦意見。

2022年，《異體間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡專家共識》發布，《共識》明確表示：多項臨床研究已證實間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡患者安全且有效。目前全世界約有1500多例系統性紅斑狼瘡患者接受了間充質干細胞治療。

間充質干細胞治療重癥難治性系統性紅斑狼瘡有效率達60%，使重癥難治性系統性紅斑狼瘡患者5年病死率從原來的35%-45%下降至16%，且迄今為止未觀察到移植相關的嚴重不良反應。

間充質干細胞治療的適應癥：異體間充質干細胞對難治性系統性紅斑狼瘡患者的治療安全有效，尤其對LN、血液系統損害、皮膚潰瘍、彌漫性肺泡出血等合并癥療效顯著。因此，中重度SLE，尤其是有腎臟、血液、肺臟、皮膚等器官累及的活動性SLE患者，是異體MSC治療的適應證。

間充質干細胞可通過調節各種細胞功能，糾正免疫失衡，誘導免疫耐受，組織修復，從而達到受累器官功能的改善和病情的緩解，已經在多項臨床研究中得到有效證實，且在治療其他自身免疫性疾病方面也逐漸嶄露頭角。

間充質干細胞治療的安全性評價

綜合已報道的關于間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡及其他疾病的臨床數據，目前間充質干細胞在臨床應用中尚未見嚴重不良事件。安全性評價包括短期和長期評價。

目前報道最多的是輸注相關不良反應，少部分患者可在輸注時出現一過性輕度不良反應，一般為自限性，不需要特殊處理。系統性紅斑狼瘡患者經異體間充質干細胞治療后隨訪6年，未發現與間充質干細胞輸注治療相關的不良事件。

長期困擾著科研人員的干細胞移植的安全性和有效性問題，終將隨著對免疫性疾病發病機制及干細胞生物特性的分子網絡作用機制了解的增多而逐步得到解決。干細胞移植有望成為治療自身免疫性疾病的新方案，從根本上改變目前的醫療困局。

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