P63陽(yáng)性肺前體細(xì)胞是一種特定類型的干細(xì)胞，它們?cè)诜尾拷M織中起著重要的作用，參與肺部的再生和修復(fù)過(guò)程。

2024年2月14日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院左為教授團(tuán)隊(duì)，與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鐘南山院士、李時(shí)悅教授團(tuán)隊(duì)，以及陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院戴曉天教授合作，在全球頂級(jí)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)刊物《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志發(fā)表了題為“移植自體P63陽(yáng)性肺前體細(xì)胞用于慢性阻塞性肺病的治療”的研究論文。

論文報(bào)道了全球首個(gè)P63陽(yáng)性肺前體細(xì)胞 (P63+ LPC) 移植的一期臨床安全性及療效研究結(jié)果，以及相關(guān)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征分析，證實(shí)P63+ LPC移植具有提升肺換氣功能的潛力，為包括慢阻肺在內(nèi)的各類重大呼吸系統(tǒng)疾病提供了組織再生修復(fù)的治療新思路。

什么是慢阻肺？

慢阻肺，全稱“慢性阻塞性肺疾病”，英文簡(jiǎn)稱“COPD”，是一種以持續(xù)性、進(jìn)行性加重的氣流阻塞為特征的常見慢性呼吸道疾病,包括慢性支氣管炎、肺氣腫等，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭。

呼吸困難、慢性咳嗽和（或）咳痰是慢阻肺最常見的癥狀，也可能伴有胸悶和喘息等癥狀。重度患者常有乏力、體重下降和食欲減退。

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慢阻肺的治療方法

目前臨床上慢阻肺穩(wěn)定期普遍采取的治療方法是長(zhǎng)期吸入支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素等，包括長(zhǎng)效抗膽堿能藥物、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑、吸入型糖皮質(zhì)激素等，大規(guī)模臨床觀察的數(shù)據(jù)證實(shí)，這類藥物雖然能夠暫時(shí)緩解癥狀，但無(wú)法控制慢阻肺患者肺部損傷的持續(xù)進(jìn)展和肺功能的持續(xù)下降， 對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期效果也非常有限。

因此，研究者們開始探索基于干細(xì)胞的新的再生醫(yī)學(xué)方法，以期為慢阻肺患者提供新的治療選擇。

三大三甲醫(yī)院聯(lián)合證明：干細(xì)胞療法能夠顯著改善慢阻肺患者肺功能

本項(xiàng)研究報(bào)道了一項(xiàng)前后為期6年的，研究者發(fā)起的，開放標(biāo)簽、對(duì)照臨床研究，用于評(píng)價(jià)自體P63⁺LPC移植治療慢阻肺的安全性及治療效果。

方法：實(shí)驗(yàn)中共有28名處于Ⅱ~Ⅳ期的慢性阻塞性肺疾病患者參與，并被隨機(jī)分為兩組：干細(xì)胞治療組和對(duì)照組。

干細(xì)胞注射方式：過(guò)支氣管鏡刷洗從干預(yù)組參與者的氣道基底層分離自體P63⁺祖細(xì)胞，培養(yǎng)3至5周，然后通過(guò)支氣管鏡以每公斤體重0.7×10⁶至5.2×10⁶個(gè)細(xì)胞的速度移植回肺部。（如圖2）

結(jié)果

研究共有20名受試者完成了試驗(yàn)和隨訪，包括接受標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）的3名對(duì)照組受試者和接受標(biāo)準(zhǔn)治療+細(xì)胞治療的17名受試者，兩組受試者的基線數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

療效評(píng)價(jià)方面

該研究采取一氧化碳彌散量（DLCO）占預(yù)計(jì)值的百分比作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，用于評(píng)估治療前后患者肺換氣功能的變化情況。

1. 細(xì)胞治療組的受試者顯示DLCO指標(biāo)明顯改善（24周時(shí)相對(duì)基線的DLCO變化：+18.2%），與對(duì)照組（24周時(shí)相對(duì)基線的DLCO變化：-17.4%）相比呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯著差異（p-value=0.008）。
2. 細(xì)胞治療12周后，患者自身前后對(duì)比也同樣呈現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)顯著差異，且高達(dá)70.6%細(xì)胞治療組受試者的DLCO改善達(dá)到臨床獲益的水平。
3. 此外，細(xì)胞治療組的受試者運(yùn)動(dòng)能力（6分鐘步行距離）和生活質(zhì)量（SGRQ問(wèn)卷）改善趨勢(shì)也優(yōu)于對(duì)照組。其中66.7%細(xì)胞治療組受試者6分鐘步行距離增加了30米以上，而對(duì)照組無(wú)人達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)，兩者呈現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (p-value=0.036)。
4. 值得關(guān)注的是，對(duì)于微小肺氣腫型的慢阻肺患者，細(xì)胞治療后通過(guò)CT影像能夠觀察到肺氣腫區(qū)域減少。
5. 進(jìn)一步通過(guò)對(duì)不同供體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，治療響應(yīng)受試者的LPC細(xì)胞比未響應(yīng)治療受試者的細(xì)胞表達(dá)更高水平的P63，以及更低水平的炎癥相關(guān)因子。這提示未來(lái)對(duì)自體細(xì)胞進(jìn)一步篩選及改造后，可有望更進(jìn)一步提高療效水平。

安全性方面

細(xì)胞治療組整體表現(xiàn)良好。在細(xì)胞移植后基線、3天、4周、12周和24周對(duì)患者進(jìn)行隨訪，收集安全性信息。在4周、12周和24周后，任何患者組的胸部連續(xù)CT掃描均未發(fā)現(xiàn)任何新病理或腫瘤形成的跡象。

隨訪期間內(nèi)，對(duì)照組和細(xì)胞治療組共發(fā)生24例不良事件（AE），無(wú)嚴(yán)重不良事件 (SAE)，其中16例AE為支氣管鏡操作相關(guān)的一過(guò)性不良事件，包括惡心、痰中帶血及呼吸困難等。細(xì)胞劑量和不良事件發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度之間無(wú)相關(guān)性。

結(jié)論

綜上，本研究是全世界第一個(gè)正式發(fā)表的基于肺臟再生機(jī)理的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，觀察到P63⁺ LPC細(xì)胞治療表現(xiàn)出遠(yuǎn)超過(guò)傳統(tǒng)慢阻肺標(biāo)準(zhǔn)治療方法的潛力。試驗(yàn)的成功為慢阻肺的治療提供了一種全新的策略，有望為全球數(shù)億慢阻肺患者帶來(lái)更有效的治療選擇。

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Wang Y, Meng Z, Liu M, Zhou Y, Chen D, Zhao Y, Zhang T, Zhong N, Dai X, Li S, Zuo W. Autologous transplantation of P63⁺ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy. Sci Transl Med. 2024 Feb 14;16(734):eadi3360. doi: 10.1126/scitranslmed.adi3360. Epub 2024 Feb 14. PMID: 38354225.

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